"Nuestro sistema inmunitario es el mejor aliado frente al cáncer"

-¿Qué huella le dejó su etapa marroquí?

Tetuán fue la capital del protectorado español hasta su independencia, en 1956. Era una especie de Arcadia feliz para la colonia de españoles, muy ajena a lo que supusieron los duros avatares de los años 50 en España. La población española allí pasó en 20 años de 50.000 habitantes a unos 300. Allí se conocieron mis padres. Después de la independencia, muchos españoles fueron contratados por el gobierno marroquí. Mi padre era médico y permaneció en Marruecos prácticamente hasta su jubilación. Nuestra infancia se desarrolló en un proceso de descolonización del protectorado, en un mundo multicultural formado por judíos, árabes y, mayoritariamente, bereberes.

-Y llegó a la Universidad.

Aunque mi vocación preferencial era Físicas, elegí Químicas. Pero ya estaba interesado en la visión molecular de la vida en términos evolutivos. Lecturas como "El azar y la necesidad", de Jacques Monod, o "La lógica de lo viviente", de François Jacob, motivaban a ello. En Madrid, viví inmerso en el periodo de la Transición: años de militancia política, compromiso social y formación en muchos aspectos. Años de cambio, vertiginosos e irrepetibles.

-Terminó sus estudios universitarios y?

Me incorporé al Hospital Ramón y Cajal de Madrid, tras obtener una plaza de residente. Formé parte de la primera generación de no médicos que pudimos hacer a una formación equivalente a los MIR. El servicio de Inmunología fue pionero en formación e investigación en todo el país. Estuve casi seis años bajo la dirección del profesor Antonio Arnaiz Villena, mentor de la inmunología de los trasplantes en España, con el que hice la tesis doctoral. En el servicio de Nefrología, trabajaba Rafael Matesanz, promotor de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT).

-¿Cómo llegó a Oviedo?

Fue a mediados de los años 80, de la mano de Jaime Álvarez Grande, entonces jefe de Nefrología del HUCA. Estaba de gerente Ignacio Riesgo, que apostó por desarrollar la inmunología en Asturias. Francisco Ortega, entonces director del Insalud, facilitó la incorporación de un inmunólogo para desarrollar el programa de trasplantes en el antiguo Hospital Covadonga. Vine a Oviedo para establecer los estudios de histocompatibilidad de los pacientes en diálisis que esperaban un riñón. Hice una estancia en Leiden (Holanda), donde obtuve una acreditación europea.

-Los inmunólogos son claves en el trasplante, y quizá no se reconoce lo suficiente.

Somos esenciales. Las pruebas de histocompatibilidad implican conocer las barreras genéticas que distinguen a unos individuos de otros, con el fin de que no se produzca el rechazo de un órgano o tejido proveniente de otra persona. Sin pruebas inmunológicas, no hay trasplantes viables.

-¿Cómo era el trabajo?

Con la ayuda de una enfermera que procedía de la UVI (Paz González), montamos el laboratorio de Histocompatibilidad. Es una época que yo llamaría heroica. Mi gran y querido amigo Jesús Otero, recientemente desaparecido, asumió la coordinación del trasplante, con unos frutos asombrosos y bien conocidos por todos. La contribución a esos programas supone para mí un inmenso orgullo.

-¿La inmunología fue ganando terreno?

El laboratorio de Histocompatibilidad fue la piedra angular sobre la que se gestó el servicio de Inmunología. Su culminación vino con la incorporación, como jefa de servicio, de Carmen Gutiérrez, pionera de los estudios de autoinmunidad en nuestro país. Yo había compatibilizado la actividad asistencial con la investigadora. Conseguí mis primeros proyectos financiados y los primeros becarios. Y obtuve una plaza de profesor titular de Inmunología en la Universidad Complutense.

-¿Cuánto tiempo estuvo fuera?

Un tiempo de trámite. Mis compromisos con el HUCA y los investigadores que dependían de mí me incitaban a regresar. Es en Asturias donde he desarrollado mi tarea investigadora, dirigido unas 20 tesis doctorales y obtenido financiación continuada para unos 25 proyectos como investigador principal. Pero lo que considero más meritorio es haber formado a varias generaciones de inmunólogos clínicos y a investigadores de gran relieve. Actualmente, dirijo el grupo de Inmunología Traslacional dentro Instituto Biosanitario del HUCA (ISPA), que goza de buena salud.

-¿Cómo ha visto evolucionar la inmunología?

El cambio ha sido sustancial, sin precedentes, a través de un desarrollo tecnológico exponencial. El sistema inmune participa en muchos procesos que no se contemplaban a priori, como la obesidad, las enfermedades neurodegenerativas, el envejecimiento... Si me circunscribo a estos últimos cinco o siete años, la inmunología ha dado un salto espectacular en conocimientos básicos trasladables a la clínica.

-¿Por ejemplo?

Han surgido nuevos agentes biológicos de base inmunológica para tratar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la psoriasis, la esclerosis múltiple... Se han desarrollado nuevas vacunas frente a epidemias emergentes, nuevos fármacos inmunosupresores para el control del rechazo en trasplantes, etcétera. Todo este conocimiento propiciará nuevas estrategias personalizadas frente a futuros retos. Hemos visto recientemente cómo determinados tratamientos pueden erradicar de forma definitiva infecciones como la hepatitis C. También están estableciéndose estrategias inmunológicas para erradicar definitivamente la infección por VIH.

-Se dice que la inmunoterapia supone una nueva revolución frente al cáncer.

Sin duda, y de gran relevancia. Nuestro sistema inmunitario está revelándose como el mejor aliado frente al cáncer. El enorme desarrollo de las terapias inmunológicas en tumores hematológicos y sólidos en los últimos cuatro años representa uno de los hitos más importantes en la práctica clínica reciente.

-¿Cómo funciona el mecanismo?

Nuestro sistema inmune actúa como un radar capaz de dar una señal de alarma cuando detecta algo extraño. Este sistema de seguridad actúa con el "Guardián entre el Centeno" de la novela de Salinger, protegiéndonos de infecciones. Hoy sabemos que cuando se producen alteraciones moleculares en las células, a través de mutaciones, pueden ser reconocidas y eliminadas por el sistema inmune. Durante el desarrollo tumoral, si se produce una acumulación de alteraciones genéticas importantes, nuestro radar inmunológico puede reconocerlo y eliminarlo. Cuantas más alteraciones genéticas existan, más fácil será detectar ese tumor. La respuesta inmunológica se hace a través de un tipo de linfocitos denominados T.

-¿Funciona en todo tipo de pacientes?

Hace unos años, James P. Allison, investigador del Instituto Anderson de Houston, se dio cuenta de que los linfocitos T, cuando se activaban de forma continua y crónica frente a infecciones, quedaban exhaustos, y dejaban de funcionar. Y observó que unas determinadas moléculas de la superficie de la membrana eran los causantes de ese mecanismo. Desactivando esos frenos, denominados "checkpoints", los linfocitos T volvían a funcionar. Esto mismo es lo que pasa en reconocimiento de los tumores. Estos hallazgos han permitido el diseño de fármacos para reactivar el sistema inmune.

-¿Puede citar alguna aplicación?

El avance fue espectacular en el tratamiento de los melanomas, pero este mecanismo reactivador funciona sólo en el 30 por ciento de los pacientes, y no en todo tipo de cánceres. Aunque se está investigando en algunos tumores muy frecuentes, como mama, colon, estómago, pulmón, riñón o vejiga, la inmunoterapia va a ir combinada con otros tratamientos, por ejemplo con radioterapia. La activación del sistema inmune puede a su vez provocar otros efectos secundarios, pero mucho menos adversos que los de la quimioterapia.

-¿Como puede lograrse que la inmunoterapia sea eficaz para un mayor número de pacientes?

Éste es el reto fundamental. Podemos dividir los tumores en aquéllos que llamamos inmunogénicos, que son los que nuestro sistema inmune reconoce como extraños, y los que no. Estos últimos se camuflan mediante mecanismos que alteran el reconocimiento el sistema inmune. La estrategia que nos planteamos es hacerlos visibles. Es como la ballena blanca Moby Dick: cuando emerge a la superficie el capitán Akab y sus arponeros intentan cazarla. Pero si se sumerge en el abismo tendremos que ingeniar algún sistema para que salga a flote.

-¿Qué líneas de investigación existen al respecto?

En aquellos pacientes en los que no funciona la terapia anti-checkpoint, pero que sabemos que el sistema inmune está actuando, hemos de analizar qué otras moléculas evitan su activación para neutralizarlas y suprimir el freno al sistema inmune. Por otra parte, en los tumores que se hacen invisibles y que eluden la repuesta inmunológica, pueden establecerse terapias de vacunación. Para ello debemos conocer el genoma del tumor del paciente, extraer la información de las mutaciones más relevantes y con ellas vacunar al paciente frente a esas variantes. Es medicina personalizada.

-Que cada vez dispone de más herramientas...

Efectivamente. La publicación de más de 10.000 genomas completos de diferentes tumores ha permitido confeccionar el atlas de las mutaciones más importantes en cada tipo de cáncer. Aquí merecen una mención especial Carlos López Otín y su grupo, capaces de liderar desde Asturias uno de estos consorcios dedicados a descifrar la partitura molecular de un tipo de leucemias.

-Hace poco se anunció un avance muy relevante de inmunoterapia frente al cáncer de mama.

Sí, del grupo de Steve Rosenberg, del National Cancer Institute de Bethesda (EE UU). Han publicado un estudio espectacular de una paciente de cáncer de mama avanzado, con mal pronóstico y con baja tasa de mutaciones. Seleccionaron células inmunitarias infiltrantes del tumor, se activaron en cultivos celulares frente al tumor y se reinfundieron de nuevo al paciente. La enfermedad, así como las metástasis, han desaparecido por completo. Esta estrategia va a ser utilizada en pacientes con cáncer de hígado y de colon, otros dos tipos de tumores que acumulan menos mutaciones, y por lo tanto no responden bien a la inmunoterapia convencional. Otra opción es lo que realiza el neurólogo asturiano Juan Fueyo en el centro Anderson de Houston (Texas). Se trata de hacer que el tumor sea más reconocible por el sistema inmune mediante el uso de virus oncolíticos. Es como utilizar el caballo de Troya y encontrar el talón de Aquiles del tumor. Estos virus sólo infectan células, y pueden modificar su comportamiento y hacerlas visibles al reconocimiento inmunológico.

-¿Alguna novedad más?

A finales del año pasado, Estados Unidos aprobó un nuevo tratamiento para combatir leucemias denominado CAR-T. Se trata de modificar genéticamente linfocitos T propios de los pacientes, introduciéndoles una molécula capaz de reconocer a las células tumorales. Es una estrategia muy ingeniosa desarrollada hace tres años en el laboratorio de Carl June, en la Universidad de Pensilvania. Ha producido unos resultados espectaculares en leucemias infantiles: en muchos casos se habla de curación. El tratamiento es muy parecido al ya descrito. En la actualidad, el Hospital Clínico de Barcelona está desarrollando un ensayo con esta tecnología. Estos virus ya se han comercializado a través de empresas farmacéuticas. Son verdaderos misiles inmunológicos.

-La enfermedades crónicas ocupan un espacio creciente en el sistema sanitario público.

Las enfermedades crónicas son el gran reto que tenemos como sociedad porque son una consecuencia directa del envejecimiento. En el futuro, con la explotación de los datos genéticos y los factores de riesgo a través de lo que se llama "big data", podremos desarrollar algoritmos de forma individual que nos indiquen los riesgos reales de desarrollar enfermedades crónicas, y cómo tratarlos terapéuticamente de forma preventiva.

-¿Qué se puede hacer desde Asturias y desde el HUCA?

Hemos propuesto no desaprovechar esta oportunidad y promover la creación de una Unidad de Inmunoterapia que contemple un grupo multidisciplinario (inmunólogos, hematólogos y oncólogos) que nos permita trasladar estas terapias a los pacientes. En el HUCA ya se aplican los tratamientos anti-checkpoints, en los que podemos monitorizar la respuesta inmune y predecirla mediante algoritmos bioinformáticos. También pretendemos hacer un biobanco de linfocitos infiltrantes del tumor de pacientes con respuesta inmune adecuada.

-¿Con qué objetivo?

Realizar en el futuro una terapia a la carta en el caso de que fuera necesario. Como reto de futuro, en tumores más invisibles, nos proponemos abordar ensayos clínicos de vacunación y terapias CAR-T de forma personalizada en aquellos tumores de mal pronóstico. No sabemos donde están los límites pero, como dice un proverbio zen, cuando llegues a la cima, sigue subiendo.