28 de noviembre de 2012
28.11.2012
Del caos a las terapias génicas

Viajando por el universo de cien mil millones de neuronas

28.11.2012 | 13:32
Viajando por el universo de cien mil millones de neuronas

Explicar biología no es sencillo, porque los resortes que nos permiten entender la vida tampoco lo son. Este reportaje es un extracto amplio de la conferencia que el bioquímico Carlos López Otín pronunció la pasada semana en el RIDEA y que sirve como ejemplo de divulgación científica.
Los números de la vida

«Si nos fijamos en los números de la vida, nos asustamos un poco. Nosotros estamos construidos por una molécula, que es el ADN, es nuestra central informativa, que mide dos metros en cada una de nuestras células y que está integradada por tres mil millones de unidades químicas.
»También asusta saber que en nuestra máquina de pensar, en nuestro cerebro, venimos al mundo con aproximadamente cien mil millones de neuronas, cifra equivalente al número de estrellas de la Vía Láctea. Todas en nuestra cabeza. Y si queremos explicar el cuerpo humano, todo el conjunto, debemos ser conscientes de que alberga cien billones de células».

«Pero el conocimiento nunca nos debe impedir apreciar la belleza que existe en la vida, la armonía molecular que representa un cuerpo sano, y recordar que las enfermedades significan la pérdida de esa armonía molecular.

»En los laboratorios pasan cosas extraordinarias. En tiempo real, en distintos laboratorios del mundo, no muchos todavía, sobre todo en China, en Estados Unidos, en Europa, principalmente en Inglaterra, y un poco en España, aquí y allá se están descifrando genomas, se está determinando el orden en el que se colocan esos tres mil millones de nucleótidos de los genomas de los seres humanos y se están poniendo las primeras piedras para que un poco más tarde, no sabemos cuándo, tengamos información que nunca antes teníamos para tratar enfermedades. Conocer para curar. Ésta es la clave».

«Nos movemos en un mundo rodeados de enfermedades y de sufrimiento, y no podemos imaginar que hubo un tiempo en que no existía la enfermedad. Y uno puede pensar: que me lleven atrás. Tal vez la vida sería más grata. En este punto en que se creó el universo hace unos 13.600 millones de años no había enfermedades ni vida, pese a que había moléculas y caos. Tuvieron que pasar muchos años, casi diez mil millones, hasta que hace 4.500 millones de años se formó la Tierra.

»Un planeta que poco a poco y gracias a una serie de reacciones bioquímicas fue cambiando su composición y dio lugar a una situación extraordinaria. Hace 3.500 millones de años se formó una célula primitiva y enseguida aprendió un gran secreto, el de la división celular. Y las células comenzaron a dividirse una tras otra en un mundo clónico, unicelular, exclusivamente bacteriano, e inmortal. No existían las enfermedades ni tampoco la muerte, pero el mundo era extraordinariamente aburrido. Y durante todo ese tiempo sólo estuvo pasando esto, células que se dividían continuamente hasta que hace sólo 600 o 700 millones de años algo extraordinario ocurrió en varios puntos de la Tierra, no sabemos cuántos ni si al mismo tiempo: una de esas células primitivas fue capaz de compartir su vida con otras semejantes y comenzó la formación de los organismos pluricelulares».

«Las palabras de la vida fueron enseguida especialización, diferenciación, desarrollo. Los organismos a partir de una sola célula generaban organismos completos con 200 o 300 tipos celulares distintos, y los corazones empezaron a latir, las neuronas a regenerarse, las heridas a cicatrizar. Y todavía aparentemente estábamos libres de daños y enfermedades.

»Hasta que las células entendieron que para progresar deberían tomar riesgos. Por ejemplo, de infidelidad en la replicación. Y aunque el proceso es más preciso que el que podría generar cualquier máquina humana, es imperfecto. Y por tanto se cometen errores y algunos de ellos nos abocan a mutaciones, alteraciones, cambios que están en el principio de muchas, por no decir todas, las enfermedades.

»Si estamos construidos por cien billones de células no es extraño que los mensajes entre unas y otras a veces no lleguen a su destino o lleguen de manera excesiva o a destiempo. Es un grave riesgo. Y finalmente hemos mantenido en nuestro organismo células muy interesantes pero muy peligrosas. Células que proliferan, emigran, invaden, nos ayudan a defendernos, a cicatrizar las heridas... Han sido tan importantes para la vida que las hemos asumido, las mantenemos y son las primeras que están en la vía de los daños de los organismos pluricelulares.
»Aquí ya sí que se inventaron las enfermedades, se reconocieron y se asumieron los riesgos, y hace de esto relativamente poco tiempo en nuestra aventura evolutiva».

Inventarse la muerte
«Pero para que la vida tuviera lugar hubo que inventar la muerte. Estamos viendo unas células que están sufriendo un proceso extraordinariamente frecuente, es la muerte celular. Las células entendieron que tenían que sacrificarse por el bien del organismo, eliminarse ellas mismas antes de duplicarse con material genético dañado o antes de generar mensajes incorrectos para otras células.

»Y tan importante es morir a tiempo para una célula que si no existiera este proceso, nuestra médula ósea, por ejemplo en un individuo de mi edad, pesaría dos toneladas.

»Cuando se inventó la muerte, el escenario estaba preparado para que se desarrollaran procesos de envejecimiento y todas las enfermedades que acontecen con ellos, y cualquier tipo de alteración neurológica, neurodegenerativa, Alzheimer, Parkinson, tumores, enfermedades cardiovasculares. Y hoy nuestra única posibilidad de entender todo eso es aspirar a comprender la lógica molecular. Si estamos construidos de moléculas, todas las enfermedades deben surgir porque se pierde la armonía entre ellas.

»Hace sólo cincuenta o sesenta años unos pocos científicos descifraron la estructura de nuestro material genético, que es tan simple que consta de dos hebras gigantes de dos metros en cada célula (y hay que recordar que tenemos cien billones de células), dos hebras antiparalelas que se complementan perfectamente y cuatro componentes químicos: A de adenina, T de tinina, C de citosina y G de guanina. Y siempre una A con una T y una C con una G. En una estructura están encerrados los secretos de la vida, porque a partir de una molécula se pueden generar dos, una de molde y otra complementaria. Por eso los hijos se parecen a los padres, porque heredan sus moléculas».

Otro viaje en el tiempo
«En veinte o treinta años, hasta 1993, se descubrieron las estructuras, las funciones y los códigos que regulan el material genético. Y se descubrieron nuevas tecnologías.

»Las mismas reglas que dirigen el comportamiento de la materia viva humana, lo hacen con un pollo, un ratón, un renacuajo, un guisante, un dinosaurio, aunque ya no está para contarlo... y con las mismas reacciones químicas. Entre 2001 y 2004 tuvimos a nuestra disposición el orden en que se sitúan nuestros tres mil millones de nucleótidos. Y conforman 25.000 genes, muy pocos a priori. Al mismo tiempo ha comenzado ya el viaje reverso: desde las moléculas a la vida. Una etapa distinta, incierta, no sabemos adónde nos llevará.

»Hasta ahora nos contentábamos con leer el código genético, ahora se ha empezado a escribir, a crear vida que ya no sale de 3.500 millones de años de evolución sino de la imaginación de un científico que escribe un genoma y tal vez tenga suerte y haga que tenga vida y se reproduzca. Abre posibilidades de vida».

Explicar las enfermedades
«Con todo este conocimiento, cómo acercarnos a explicar las enfermedades. Siempre hemos creído que nuestro principal argumento para profundizar en el estudio de la enfermedad humana es el cerebro. No es verdad. Nuestra principal herramienta es el genoma, que controla el cerebro: por eso hay que estudiar el genoma, atrevernos a profundizar hasta el fondo, hasta el final. Contamos con la opción de que nuestra especie ha sido capaz de llegar a unos límites culturales que nos permiten procesar la información de una manera más rica.

»Podemos pensar en el futuro, anticiparnos a él. Esas preguntas que se hace la Filosofía las debemos abordar desde la ciencia. Y hacerlo comparando nuestro genoma con el de los demás. Nuestro laboratorio ha participado en el desciframiento de los genomas de los organismos más próximos a nosotros.

»Darwin tenía razón, porque el 99% de nuestro genoma es idéntico al de los chimpancés, el 97% al del orangután. Claves muy interesantes para la medicina: tenemos diferente susceptibilidad frente a enfermedades, ellos por ejemplo están protegidos de determinadas enfermedades, aunque tienen casi el mismo genoma. Pero también hemos encontrado claves en organismos más distantes, como el del pinzón cebra, que es el mejor modelo para buscar claves relacionadas con enfermedades neurológicas y procesos de aprendizaje. Este pequeño pájaro aprende un lenguaje con ayuda de un tutor, igual que nosotros a hablar. Y en ello se movilizan y se activan centenares de genes que hacen que un pájaro aprenda tres o cuatro notas musicales y las interprete a su manera».

»De la comparación del genoma de este pájaro con el del genoma humano se han encontrado claves para entender las enfermedades de incomunicación, el autismo o el Alzheimer. De todo este contenido, ¿cuál es la principal lección?: si parece que todos somos tan parecidos, por qué no somos cerdos o chimpancés, por qué no estamos viendo simplemente cómo pasa la vida. Pues porque casi con los mismos ingredientes tenemos una plasticidad superior, una forma más rica de interpretar la información. Los mismos genes se regulan de manera distinta en especies muy próximas».

Un gen en lo alto de la pirámide
«¿Tendremos algún gen distinto que nos hace humanos o nos acerca al concepto de humanidad? Pues sí, el FOXP2 es el más llamativo. Su función es regular, controlar las actividades de muchos otros. Está en lo alto de una pirámide, es muy peculiar, lo tienen todos los vertebrados, pero en nosotros sufre dos mutaciones, y esos dos cambios han permitido el desarrollo de una serie de funciones, estructuras anatómicas que nos permiten emitir un lenguaje articulado. Hemos pasado del "Yo, Tarzán; tú, Jane" a una conferencia como ésta. Y sólo por dos mutaciones que se produjeron hace tal vez 50.000 años porque los neandertales del Sidrón ya las tenían. Y se han extendido a toda la población humana.

»Necesitamos también dos o tres mutaciones adicionales en genes que nos permitieron multiplicar nuestro volumen cerebral, hasta tres veces comparado con el del chimpancé. Y todo esto empezó un proceso imparable, mucho más allá de lo que podía anticipar Darwin: la evolución cultural.

»Hoy podemos progresar en la ciencia y la medicina no porque nuestro genoma esté evolucionando de manera más rápida que el de otras especies, sino porque gracias a unas oportunas y modestas en número mutaciones, nuestro sistema de interpretar y mirar el mundo ha crecido de manera extraordinaria. Ya no se transmiten los acontecimientos de padres a hijos, sino que se diseminan de manera asombrosa a lo largo de todo el planeta».

«Estamos preparados para en estos últimos años, meses o días explorar el lado oculto del genoma. Durante diez años desde que se descifraron las primeras fases del genoma humano, pensamos que teníamos ahí toda la información. Grave error. El genoma, como ocurre con el lado oculto de la luna, si no lo iluminas con talento, es discreto y guarda partes muy oscuras al margen del conocimiento científico.

»Hoy hemos aprendido a leer qué es lo que existía en ese lado oculto, un montón de genes que no codifican proteínas, las que nos permiten hablar, sentir y ver. Estos genes codifican pequeñísimos fragmentos de 20 o 22 piezas, que llamamos micro RNA, un trozo de nuestro genoma capaz de dirigir la vida incluso del genoma completo.

»Y todos nosotros tenemos varios miles de genes de estas tribus nuevas que habían pasado desapercibidos. Parece imposible que hayamos podido aspirar a entender las enfermedades sin haber podido realizar la primera mirada global a este lado oculto, y eso fue apenas hace unos días.

»Somos distintos porque entre los genomas de cualquiera de nosotros dos hay tres o cuatro millones de diferencias. Somos distintos por fuera y por dentro, distintos en talentos y capacidades. Y distintos también para sufrir y estar protegidos de distintas enfermedades complejas. No existe el genoma perfecto, porque entre tres mil millones de unidades cómo aspirar a que todas sean las más adecuadas en cada lugar.»

»Más allá del genoma hay dos dimensiones. Una la llamamos epigenoma, que es interpretar y entender la manera en que dialogamos con el ambiente. La dicotomía genoma/ambiente es falsa, estamos ante dos partes de lo mismo. En nuestros tres mil millones de letras desde el momento en que nacemos vamos poniendo puntos, comas€ Vamos construyendo la gramática y la ortografía de la vida.

»Pero los códigos epigenéticos son reversibles, podemos borrar como con una goma todos los signos de puntuación, pero no las letras, que están afortunadamente escritas con tinta indeleble.

»El metagenoma es otra dimensión, que no es otra cosa que reconocer que en nuestro cuerpo cohabitan nuestro genoma y el 99% del material genético de nuestro organismo, en peso. Se trata del genoma de todos los virus, bacterias y parásitos que nos habitan, y lo hacen no para contaminarnos, sino para convivir en una simbiosis adecuada, de la que surge la vida, para poder defendernos de otros organismos, por ejemplo... y cuando esto falla entramos en la disbiosis, que servirá para explicar la manera en la que se enfermará en el futuro por interacción inadecuada entre el ambiente epigenético y los cambios en nuestro genoma. En el fondo es como si fuéramos intrusos en un mundo viral».

Rembrandt con moléculas
«Existe una nueva forma de plantear la medicina, que trata de llegar allá donde la medicina actual no puede llegar aunque no se trate de sustituirla, sino de complementarla. Algunos tipos de tumores tienen supervivencia de un 0%. Nadie se cura de Alzheimer tampoco. Hay más de 3.000 enfermedades hereditarias de las que no se conoce la causa. Hay un desequilibrio enorme entre algunos logros de la especie humana y las deficiencias en el conocimiento de muchas enfermedades.

»Si el gran Rembrandt dibujara hoy su cuadro "La lección de anatomía", debería incluir en él unas cuantas moléculas. ¿Llegará un momento en que se puedan controlar todas las enfermedades? Ése es el objetivo.

»Exploremos los límites que tenemos y escojamos dos de las fronteras actuales. Una de ellas es el envejecimiento. En el envejecimiento la incidencia es del 100%, no conozco a nadie que sea mutante y pueda no envejecer. Nos afecta a todos, pero a distinto ritmo, y ese distinto ritmo se explica por el genoma, el epigenoma y un poco por el metagenoma».

«Y el cáncer. Otra frontera. Una de cada tres personas desarrollará un tumor maligno en su vida, y seguramente esa cifra aumentará en el futuro. Hemos aprendido el lenguaje molecular del cáncer, pero sólo desde hace veinte años. Hoy sabemos que el cáncer surge por la acumulación de daños en el genoma y en el epigenoma y los daños epigenéticos pueden ser tan importantes como los genéticos. Y esos daños hacen que las células se transformen y se vuelvan entidades inmortales, egoístas y viajeras, capaces de utilizar las autopistas de la circulación sanguínea y generar metástasis.

»Después de 3.500 años de evolución hemos podido escribir en pocas palabras (daño genético y epigenético) en qué consiste el cáncer. Aquí no hay plazos, hace 23 años que estudiamos en nuestro laboratorio por qué unas células tumorales son capaces de atravesar las barreras de los tejidos y generar metástasis, y por qué otras en su viaje a la inmortalidad no son capaces de hacerlo. Y hemos descubierto muchos genes humanos desconocidos. Hemos encontrado algunos genes que participan directamente en estos procesos y en algunos casos se han podido bloquear y tratar algunos tipos de tumores, pero no hay ni un gen en nuestro organismo para hacernos daño.

»En los individuos sanos los genes controlan la recepción del dolor, la obesidad, el envejecimiento o el metabolismo del hierro, o incluso la percepción de la gravedad o la aceleración lineal. Tenemos genes para todas las funciones imaginables, desde la más compleja a la más sutil. Y todos preocupados por el bien común».

Receta de inmortalidad
«En nuestro laboratorio hemos descubierto unos 60 genes de los 25.000 que existen. Veinte años estudiando genes€ Necesitaría cuatro o cinco vidas o una receta de inmortalidad para estudiar todos. Pero ¿por qué no estudiar los genomas completos? Una duda que se nos planteó hace unos tres años. Si quieres estudiar el genoma del cáncer de mama, del de colon o de la leucemia, es una labor extraordinariamente competitiva por recursos y talentos. Y si quieres apostar por ello hay que poner tu vida personal entre paréntesis. Y ese ideal implica a muchas personas que están cerca de ti.

»Tomamos la decisión difícil, comenzar a apostar y a concursar (el premio es trabajar cinco años día y noche). Pero la recompensa es muy gratificante. Y gracias a un concurso que ganamos con el doctor Elías Campo, del Hospital Clínico de Barcelona, en España podemos descifrar en nombre del mundo el genoma de la leucemia linfática crónica, que es la más frecuente. Pese a que cuando hace tres años logramos ese concurso en España no teníamos máquinas de secuenciación, lo cual indicaba cierta osadía. Cuando uno se marca una meta busca como sea las maneras de encontrar el cómo, el dónde y el cuándo.

»Para entender el cáncer hay que mirar en el interior de las células donde habita el genoma que ha sufrido cambios».
«El 7 de julio de 2011 logramos descifrar el genoma de cuatro individuos, de 500 que es el compromiso. Son los primeros españoles con genoma secuenciado. No hay siete cambios como pensábamos, hay centenares. Más de mil en cada uno de los pacientes. Y si analizamos un melanoma, hasta 50.000 cambios. En los genomas se producen tormentas mutacionales, todo se altera por todos los sitios. Y si analizamos el epigenoma de la leucemia, que hemos terminado hace tres semanas, encontramos más de un millón de cambios en cada paciente.

Las arrugas celulares sí que importan
»Entre estas cifras mareantes, hay esperanza. Y la esperanza son algunos genes porque distintos pacientes tienen las mismas mutaciones en los mismos genes. Pasan a ser dianas de intervención terapéutica. Muchos eran desconocidos en relación con la enfermedad. Y se abre un camino.

En unos pocos meses seleccionamos dentro del genoma aquellas regiones que nosotros pensamos por intuición que podía haber más cambios. Y eso nos hizo progresar en seis meses casi doscientos genomas. El paisaje ha cambiado.
»Estamos entrando en una nueva era en la investigación oncológica. La gran lección es que cada tumor es único, pero en los tumores hay jerarquías y hay adicciones, y si las identificamos estaremos empezando a progresar en la curación de muchos tumores. Y el mismo viaje estamos haciendo en el estudio del envejecimiento».

Una longevidad plástica
«¿Por qué envejecemos? Que nadie crea que el envejecimiento no es inexorable, pero la longevidad es plástica por factores genéticos. Con los genes adecuados, en las condiciones y en un epigenoma adecuado se puede vivir mucho más de lo que se vive.

»¿Podemos manejar los genes y hacer que se viva más? En los humanos está prohibido, pero podemos hacerlo en ratones, gusanos, moscas. También nosotros en nuestro laboratorio hemos creado ratones que pueden cambiar su patrón de vida modificando un gen, son los modelos de investigación biomédica. Creamos un ratón mutante que le faltaba un gen concreto. Envejecía de forma rapidísima, su reloj de la vida perdía el control después del nacimiento, se aceleraba.

»Y descubrimos por qué. El problema es que se les generan arrugas celulares. Si por determinados daños en el genoma el núcleo sufre mutaciones, ésas son las que importan. Las de fuera si se corrigen pueden ayudar a mejorar la autoestima, pero nada más».

«Gracias al trabajo con ratones, los niños del mundo con la devastadora enfermedad de Hutchinson-Gilford se tratan con una estrategia que diseñamos aquí. Aunque a algunos todavía les parezca imposible o increíble, desde aquí, desde la mismísima Asturias se ha contribuido al desciframiento de las causas de diversas enfermedades, desde las que afectan a miles de personas hasta las que sufren dos únicos seres humanos, e incluso en algunos casos se ha descubierto cómo prevenirlas y hasta cómo tratarlas.

»Conocer para curar, pero ¿hemos curado a alguien desde la biología molecular? Estamos en ello, hay un mundo nuevo que se abre ante nosotros. Muchas enfermedades, desde la diabetes hasta la artritis pasando por enfermedades metabólicas, óseas, cardiovasculares y un buen número de tumores se tratan ya con medicamentos como las denominadas proteínas recombinantes, producidas gracias a las técnicas de biología molecular. Las farmacias del futuro tendrán otro tipo de sustancias que vendrán del estudio de los genomas y las moléculas para desarrollar marcadores que permitan saber quién va a responder o no a los tratamientos.

»Las enfermedades tendremos que verlas a la luz de una bombilla en la que su filamento sea como nuestro genoma. Hoy hay varios miles de genomas humanos secuenciados».

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