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La protección tras la vacunación frente al covid: ¿Será necesaria una tercera dosis?

Aún desconocemos la duración de la inmunidad, pero las células “T” de memoria específica para el coronavirus persisten durante al menos seis años después de la infección con el SARS-COV-1

ilu vacunacion

Ante una invasión viral los humanos desarrollamos básicamente dos tipos de defensas: la inmunidad celular y la inmunidad humoral. La celular está comandada por unas células sanguíneas denominadas linfocitos T y sus subtipos: Helper (CD4), T Citotóxicos (CD8) y los Natural Killer (NK). Todos ellos son capaces de secretar citoquinas, interleuquinas o linfoquinas, proteínas capaces de enviar señales para reclutar a otras células de nuestro sistema defensivo o tener actividad letal directa (citotóxica). Además, la inmunidad celular también está representada por un grupo de células con función fagocítica (devoradora) llamadas macrófagos o histiocitos.

La inmunidad humoral está representada principalmente por un tipo de glicoproteínas: los anticuerpos (ACs) o inmunoglobulinas. Estas están “fabricadas” por los linfocitos B y líneas afines del mismo grupo: células plasmáticas. Ambas tienen el mismo propósito, pero con mecanismos de acción diferentes, aunque necesariamente interdependientes. Cuando un virus expone parte de su estructura (antígeno) a un linfocito T éste “coge la batuta” y coordina la actividad del sistema inmune produciendo las ya descritas interleuquinas (aunque también se pueden originar en otras células).

Preocupa especialmente la efectividad y durabilidad de las vacunas frente al SARS-CoV-2, máxime cuando estamos bombardeados continuamente por la aparición (con el consiguiente sobresalto) de las variantes del mismo, conocidas en algunas publicaciones como “VOC” y, específicamente etiquetadas según la OMS con una letra griega para evitar connotaciones peyorativas. La del Reino Unido se denominará “Alfa”, la sudafricana “Beta”, la brasileña “Gamma” y la india pasa a llamarse “Delta”. (Hay y habrá muchas más). En Asturias, según los datos del Ministerio de Sanidad actualizados al 14 de Junio de 2021, la variante Beta y Gamma representan como mucho un 13,1% de los casos. La variante Alfa en nuestra región es, hoy por hoy, con mucho, la predominante. Estas VOC aparecen por distintas alteraciones moleculares, habitualmente de la proteína S (Spike) de la cubierta que le da el aspecto característico de una corona solar. Esta proteína S a su vez contiene una estructura denominada “dominio de unión al receptor” (RBD), que reconoce y se une específicamente a un receptor presente en algunas de nuestras células: el de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2). Este proceso es vital para la infección viral. El siguiente paso es un procesamiento degradativo de la membrana para entrar la partícula vírica en la célula.

Nombre OMS

BETA

B.1.351

Sudáfrica, mayo 2020

18 diciembre 2020

GAMMA

P.1

Brasil, noviembre 2020

11 enero 2021

Linaje

Lugar de la muestra más antigua

Fecha de designación

Transmisibilidad

Evasión a inmunidad

ALFA

B.1.1.7

Reino Unido, septiembre 2020

18 diciembre 2020

Vacuna efectiva*

DELTA

B.1.617.2

India, octubre 2020

11 mayo 2021

***

**

Nombres y

características

de las

variantes

KAPPA

B.1.617.1

India, octubre 2020

4 abril 2021

(NINGUNO)

D614G

 

ETA

P.3

Filipinas, enero 2021

24 marzo 2021

ÉPSILON

B.1.427/B.1.429

EE UU, marzo 2020

5 marzo 2021

IOTA

B.1.526

EE UU, noviembre 2020

24 marzo 2021

ZETA

P.2

Brasil, abril 2020

17 marzo 2021

** Transmisibilidad relativa a la B.1.1.7 aún por determinar

* Efectividad en el mundo real contra enfermedad grave. No todas las vacunas son efectivas contra todas las variantes.

Es importante la doble dosis, especialmente para la Delta, para la cual una dosis de vacuna de ARNm (Pfizer o Moderna) o AstraZeneca es solo un 30% efectiva

*** Podría contener más evasión a la inmunidad que la Gamma, aún por determinar

Nombres y características

de las variantes

VARIANTES DE PREOCUPACIÓN

ALFA

B.1.1.7

Reino Unido, septiembre 2020

18 diciembre 2020

Nombre OMS

Linaje

Lugar de la muestra

más antigua

Fecha de designación

Transmisibilidad

Evasión a inmunidad

Vacuna efectiva*

BETA

B.1.351

Sudáfrica, mayo 2020

18 diciembre 2020

Nombre OMS

Linaje

Lugar de la muestra

más antigua

Fecha de designación

Transmisibilidad

Evasión a inmunidad

Vacuna efectiva*

GAMMA

P.1

Brasil, noviembre 2020

11 enero 2021

Nombre OMS

Linaje

Lugar de la muestra

más antigua

Fecha de designación

Transmisibilidad

Evasión a inmunidad

Vacuna efectiva*

DELTA

B.1.617.2

India, octubre 2020

11 mayo 2021

Nombre OMS

Linaje

Lugar de la muestra

más antigua

Fecha de designación

**

Transmisibilidad

***

Evasión a inmunidad

Vacuna efectiva*

VARIANTES DE INTERÉS

KAPPA

B.1.617.1

India, octubre 2020

4 abril 2021

Nombre OMS

Linaje

Lugar de la muestra

más antigua

Fecha de designación

ETA

P.3

Filipinas, enero 2021

24 marzo 2021

Nombre OMS

Linaje

Lugar de la muestra

más antigua

Fecha de designación

ZETA

P.2

Brasil, abril 2020

17 marzo 2021

Nombre OMS

Linaje

Lugar de la muestra

más antigua

Fecha de designación

IOTA

B.1.526

EE UU, noviembre 2020

24 marzo 2021

Nombre OMS

Linaje

Lugar de la muestra

más antigua

Fecha de designación

Transmisibilidad

Evasión a inmunidad

Vacuna efectiva*

ÉPSILON

B.1.427/B.1.429

EE UU, marzo 2020

5 marzo 2021

Nombre OMS

Linaje

Lugar de la muestra

más antigua

Fecha de designación

Transmisibilidad

Evasión a inmunidad

Vacuna efectiva*

(NINGUNO)

D614G

Nombre OMS

Linaje

Transmisibilidad

Vacuna efectiva*

* Efectividad en el mundo real contra enfermedad grave. No todas las vacunas son efectivas contra todas las variantes.

Es importante la doble dosis, especialmente para la Delta, para la cual una dosis de vacuna de ARNm (Pfizer o Moderna) o AstraZeneca es solo un 30% efectiva

** Transmisibilidad relativa a la B.1.1.7 aún por determinar

*** Podría contener más evasión a la inmunidad que la Gamma, aún por determinar

Nombre OMS

BETA

B.1.351

Sudáfrica, mayo 2020

18 diciembre 2020

GAMMA

P.1

Brasil, noviembre 2020

11 enero 2021

Linaje

Lugar de la muestra más antigua

Fecha de designación

Transmisibilidad

Evasión a inmunidad

ALFA

B.1.1.7

Reino Unido, septiembre 2020

18 diciembre 2020

Vacuna efectiva*

DELTA

B.1.617.2

India, octubre 2020

11 mayo 2021

***

**

Nombres y

características

de las

variantes

KAPPA

B.1.617.1

India, octubre 2020

4 abril 2021

(NINGUNO)

D614G

 

ETA

P.3

Filipinas, enero 2021

24 marzo 2021

ÉPSILON

B.1.427/B.1.429

EE UU, marzo 2020

5 marzo 2021

IOTA

B.1.526

EE UU, noviembre 2020

24 marzo 2021

ZETA

P.2

Brasil, abril 2020

17 marzo 2021

* Efectividad en el mundo real contra enfermedad grave. No todas las vacunas son efectivas contra todas las variantes. Es importante la doble dosis, especialmente para la Delta, para la cual una dosis de vacuna de ARNm (Pfizer o Moderna) o AstraZeneca es solo un 30% efectiva

** Transmisibilidad relativa a la B.1.1.7 aún por determinar

*** Podría contener más evasión a la inmunidad que la Gamma, aún por determinar

No cabe duda que en esta carrera para “salvar el mundo” las vacunas han ganado por goleada a los fármacos. Veremos que ocurre con la nueva línea de tratamiento que activa en nuestro organismo la respuesta inmune innata como la conocida como diABZI (aún en fase de experimentación animal). Pues bien, hasta la fecha, todas las vacunas se dirigen específicamente contra la proteína S del coronavirus. De las vacunas en fase III (verificación en los aspectos de seguridad y eficacia de éstas), unas utilizan una plataforma de adenovirus, otras la tecnología clásica de la inactivación vírica, las hay que emplean ARN mensajero envuelto en una cobertura lipídica, también basadas en subunidades proteicas de la “Spike” y que utiliza un virus modificado como transportador (proyecto ya avanzado en España) y, otra que contiene ADN que codifica parte de la proteína S.

No deja de sorprender el estudio en 676 pacientes con una edad media de 44 años elaborado por el Instituto Carlos III hace unos días, en el que se concluye que la administración de una segunda dosis de la vacuna Pfizer a los previamente vacunados con la de Astra-Zeneca produce anticuerpos neutralizantes en el 100% de los casos (con la primera dosis de Asta-Zeneca del 34,1%) y, el aumento de 4 veces de la respuesta celular. Las complicaciones fueron leves en el 3% de los vacunados y moderadas en el 9% resumiéndose todas ellas en mialgias, induración, dolor en el lugar de la inyección y dolor de cabeza. No se reportaron complicaciones graves.

La inmunidad humoral por sí sola es eficaz frente al virus según los estudios de De Braun en animales (agosto 2020), pero la capacidad de detección de anticuerpos con las pruebas comerciales de diagnóstico serológico puede descender de forma significativa a lo largo del tiempo. Long Q-X y su equipo en junio de 2020 publicaron una negativización de las pruebas serológicas del 40% en pacientes asintomáticos y de un 12,9 % en personas con síntomas, incluso antes de los dos meses tras la convalecencia de la enfermedad. Como ocurre en otras infecciones, la ausencia de detección de anticuerpos mediante técnicas serológicas, no implica la falta de inmunidad protectora en el individuo y, por tanto, la eficaz prevención de futuras infecciones.

Los pacientes vacunados frente a la covid-19d o, infectados por el SARS-CoV-2 producen muchas células CD4+ y CD8+. De hecho, se ha descrito un mal pronóstico en aquellos ya tratados con disminución de las células T CD8+ y las células B o, un aumento de la relación CD4 + / CD8 +. Por otra parte, Claudia Giesecke-Thiel en la revista “Nature” en el 2020, observó la presencia de células CD4+ que reconocen la proteína S del SARS-CoV2 en sujetos que no se habían infectado previamente con este virus. La explicación más plausible sería una infección previa por coronavirus humanos endémicos circulantes. (resfriados…). Desconocemos la duración de la inmunidad una vez que se haya pasado la covid-19 y/o la vacunación, aunque se ha publicado en el año 2003 que las células T de memoria específicas para el virus persisten durante al menos 6 años después de la infección con el SARS-CoV-1.

La inmunidad celular se analiza evaluando los linfocitos cuando se activan bien por la infección o bien por la vacunación. Los linfocitos T CD4+ y los linfocitos T CD8+ se cuantifican mediante citometría de flujo (aparataje presente ya en hospitales como en el HUCA desde hace más de 30 años) y por el análisis de interleuquinas (IL) expresadas por algunos subtipos de los linfocitos T y relacionadas con el devenir de la enfermedad. ¿Los niños o jóvenes producirían o modularían adecuadamente en el timo linfoquinas de buen pronóstico?

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Las primeras vacunas contra el coronavirus llegan a la Residencia Mixta de Gijón Juan Plaza

Tras la vacunación o tras la recuperación después de haber padecido la covid-19 existe la lógica preocupación de que la inmunidad menguante anteriormente descrita pueda predisponer a la reinfección, de hecho, algunas farmacéuticas como Pzifer y Moderna ya anunciaron su tercera dosis. Aún no conocemos si se dirigen para alguna/s variante/s del SARS-CoV-2, como sería lógico, o para el virus original.

Tampoco conocemos a qué grupo poblacional iría dirigida ésta tercera dosis. La Sociedad Española de Inmunología refiere que la inmunidad tras la vacunación o tras haber pasado la covid-19 dura más de 8 meses, por lo que considera que el anuncio de una tercera dosis de vacuna se ha hecho demasiado pronto. En este sentido cada vez vemos más publicaciones tranquilizadoras como la firmada por Zuo o Glaber, en las que afirman que se mantiene una sólida inmunidad de células T específicas para el SARS-CoV-2 a los 6 meses después de la infección primaria proporcionada tanto por las células T como por un tipo de linfocitos B llamados “de memoria”.

También hallaron mejora en la calidad de los mismos al formar ACs Neutralizantes (ACs dirigidos contra la proteína S) más efectivos. Geers, desde Ámsterdam, concluye que existe inmunidad cruzada por parte de estos ACs neutralizantes con las variantes alfa, beta y gamma, aunque con cifras menores de ACs (de hasta 2 a 4 veces con respecto a los pacientes infectados con la cepa original del SARS-CoV-2 o vacunados con el suero de Pfizer).

Un hallazgo muy importante es el hecho de que la activación de la inmunidad desarrollada por las células T CD4+ específicas de la proteína Spike (S) no se ve afectada por dichas mutaciones (no encuentra significancia en los linfocitos T CD8+). En poco tiempo sabremos qué ocurre con la variante india y con la híbrida vietnamita. Esta última se trataría de la VOC India (posiblemente con una mutación adicional) y aún pendiente de acuñar su correspondiente letra griega.

Se calcula que en Manaos una de cada seis personas que habían pasado la enfermedad con la cepa gamma se reinfectaron en la segunda ola, aunque quizá hubo más casos en Sudáfrica con su variante beta. Esta cifra contrasta con la estimada en otros países que podría ser del 0,1% en el peor de los casos (con la vacunación masiva se supone que descienda significativamente). Hasta la fecha hay unas decenas de casos publicados. Los expertos no se ponen de acuerdo en el alcance de la gravedad de la reinfección. Se ha comunicado algún caso mortal.

En resumen, en los últimos meses la “orquesta compuesta por los elementos de la inmunidad celular” han tocado desde “piano a fortissimo“. Un ejemplo de ello es el trabajo dirigido por la Española Grau-Expósito en Barcelona y constituido por 46 pacientes en el que pone de manifiesto la existencia de células T de memoria “residentes” tras 10 meses del inicio de la Covid-19 en el intersticio pulmonar. Es posible que dichas células residentes permanezcan en el pulmón el tiempo que suelen “vivir los linfocitos”: unos 20 o 30 años. Ante una nueva infección por este virus o alguna variante del mismo, las descritas células T (CD4 y CD8) se activarían inmediatamente y reclutarían más linfocitos para luchar de forma rápida y eficaz contra el invasor.

En conclusión, dada la ausencia de ACs detectables en algunos pacientes que habían pasado el covid-19 nos obliga a buscar distintas fuentes de protección frente al mismo. Entra ahora en juego la inmunidad celular individual (heterogeneidad), estudiada hasta ahora en grandes laboratorios, pero a la espera de que aparezcan kits comercializados (ya hay en marcha al menos dos proyectos) que valoren nuestro estado de protección inmunológica por técnicas de PCR (requerirá horas), tests más rápidos basados en técnicas” in vitro”…

La entrada en escena del análisis de los subtipos linfocitarios como marcadores del estado de la inmunidad, no sólo abre las puertas para mejorar el conocimiento y, por tanto, el tratamiento o el pronóstico de la Covid-19 sino que posibilita el desarrollo de nuevas vacunas basadas en la potenciación o la modulación de estos linfocitos ¿Podríamos modificar la síntesis linfocitaria y la adecuada elaboración de interleuquinas favorables? Este apasionante conocimiento en la orquestada respuesta de la inmunidad celular constituye “un pequeño paso para la ciencia pero supondrá un gran avance para la humanidad” ya que podría aplicarse a otras enfermedades (otras infecciones, tumores…).

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