Michael Young, Michael Rosbach y Jeffrey Hall han sido galardonados con el Premio Nobel de Medicina 2017 por sus significativas aportaciones en el campo de la Cronobiología al descubrir los mecanismos moleculares que controlan los Ritmos Circadianos (RC). Este premio concedido a estos tres genetistas estadounidenses es, además, el reconocimiento a la labor incansable y tenaz de grandes investigadores que propiciaron el nacimiento de esta ciencia, como Pittendrigh, Ascoff, Halberg, Reinberg, Russel y tantos otros. Me atrevo a tratar aquí este tema, no solo como homenaje insignificante a estos investigadores, sino para expresar mi profunda satisfacción personal y profesional como cronobióloga, al comprobar cómo, después de muchos años, finalmente se reconoce con tan singular galardón la importancia de esta rama de las ciencias biomédicas.
Mis primeros estudios sobre los ritmos biológicos, a mediados de los años ochenta, fueron de forma casual y autodidacta. Por entonces la Cronobiología era una ciencia prácticamente desconocida en nuestro país, lo que facilitó que los pocos que nos dedicábamos a su estudio nos pusiéramos en contacto, ávidos por conocer las ideas, técnicas y proyectos que en este campo semidesértico tenía cada uno. Compartir la misma pasión y entusiasmo por esta ciencia forjó profundos lazos de amistad y solidaridad. Constituimos la Asociación de Grupos de Cronobiología en España, que en 1988 tuvo su primera reunión en Barcelona, a la cual asistimos veinte investigadores pertenecientes a once grupos interdisciplinares de diferentes regiones. A partir de entonces tuvieron lugar numerosas y cada vez más concurridas reuniones (Santiago, Murcia, Valladolid, La Coruña?), llegándonos el respaldo internacional en 1990, con la celebración en Barcelona del VI Congreso de la Sociedad Europea de Cronobiología. Mi implicación en este fascinante campo hizo posible, desde 1986, la dirección de diversos proyectos de investigación con financiación pública, de los que resultaron diversas tesis, publicaciones científicas, ponencias en Congresos, así como una beca Marie Curie, incorporándose una alumna postdoctoral al equipo de investigación sobre Cronofarmacología de Reinberg en París.
Además de la investigación era esencial promover la enseñanza de la Cronobiología en la Universidad, y esta batalla fue más dura de lidiar. Buena parte de la comunidad científica era reticente a aceptar la existencia de ritmos biológicos y, por lo tanto, a que se impartiera docencia sobre lo que, por confusión con la charlatanería biorrítmica, consideraban pseudociencia o esoterismo. Introducir la dimensión temporal en Biología no resultaba pues nada fácil. [En este punto, quiero rendir mi agradecimiento a una compañera, por desgracia recientemente desaparecida: Gracias, Dra. Marina Costales]. Lograda la impartición reglada de dicha materia en las titulaciones de Biología (desde 1991), Medicina (desde 1994) y Enfermería (desde 2000), así como en cursos de Doctorado (desde 1993) y de Extensión Universitaria (desde 1996) la nuestra fue una de las universidades españolas pioneras en la enseñanza de Cronobiología.
En los últimos años de mi actividad universitaria acusé muy directamente los recortes presupuestarios, que, junto con el sistema -francamente mejorable en algunos departamentos- de acceso a plazas de profesorado, ocasionaron la pérdida, por supervivencia profesional, de científicos muy formados en Cronobiología. Si a esto añadimos que la "reforma de Bolonia" daba al traste con la mayor parte de la enseñanza en Cronobiología, opté por adelantar mi retirada, con la satisfacción de que generaciones de alumnos habían adquirido conocimientos en esta materia y con la esperanza de que su enseñanza sobreviviera con la denominación propia con la que nació y con la que ha sido reconocida con el Nobel: Cronobiología
La existencia de ciclos en la naturaleza es conocida desde la antigüedad. Se mencionan ya en el Eclesiastés, y en el siglo IV a. de C. son citados por Andróstenes. Pero los primeros hallazgos que pueden encuadrarse en la Cronobiología fueron realizados por d'Ortous de Merain (siglo XVIII) al describir un ritmo diario en la mimosa púdica, el cual se mantenía en ausencia de luz. Posteriormente August Forel (1848-1931) apuntó el carácter endógeno de los RC en la actividad de las abejas. Ha sido un largo y relativamente rápido recorrido hasta llegar a descubrir la base genética responsable de estos ritmos, estudiada entre otros muchos por Konopka y Benzer (1971), Crossley, Ewing y Kyriacou (años ochenta) y Takahashi (1997), culminando con los trabajos de los ahora premiados.
La Cronobiología estudia los fenómenos rítmicos en los seres vivos, es decir su estructura temporal. Esta ritmicidad es una propiedad fundamental de la materia viva en todos los niveles de organización, desde la célula hasta el hombre. Entre los ritmos con diferentes periodos que se dan en los organismos, los más estudiados, por su evidencia e importancia, son los ritmos circadianos (del latín circa-alrededor y dies-día). Los RC tienen un periodo comprendido entre 20 y 28 horas, siendo complicados mecanismos sincronizadores los que, de forma continua, los ajustan al ciclo ambiental de 24 horas. Precisamente los estudios realizados en ambientes constantes, sin pautas periódicas externas, fueron clave para demostrar que estos ritmos no eran respuestas pasivas a los ciclos ambientales, sino que tenían carácter endógeno, existiendo incluso en especies que nunca habían estado expuestas al ciclo luz-oscuridad. Este fue el momento del nacimiento de la Cronobiología como ciencia. El control genético de estos ritmos se demostró más recientemente al comprobarse que mutantes con periodos diferentes en sus ritmos los transmitían a su descendencia.
En cuanto al origen de estos ritmos, se cree que se trata de adaptaciones del código genético a los ciclos temporales ambientales. Los procesos de evolución habrían seleccionado la frecuencia de ciertas funciones celulares para que tuvieran lugar en el momento más adecuado del entorno, surgiendo los relojes celulares, los cuales preveían los cambios cíclicos ambientales. En los organismos multicelulares aparecerían los relojes como estructuras con funciones de frecuencias de oscilaciones autosostenidas, seleccionadas genéticamente, apareciendo los RC funcionales, que sincronizan secuencialmente procesos internos y los sintonizan con el momento más adecuado del entorno, permitiendo anticiparse a sucesos periódicos ambientales, es decir, preparando al organismo para una situación cambiante cíclica (acontecimiento previsible).
La comprensión de la base molecular de la ritmicidad en los organismos comenzó con el descubrimiento de una mutación espontánea en Drosophila Melanogaster a finales de los sesenta y posteriormente mediante estudios de mutagénesis se identificaron una familia de genes que controlan los RC. En 1971 se identificó un gen capaz ello en Drosophila, pero no fue hasta 1984 cuando se clona el gen circadiano per (periodo). A este hallazgo le siguió la identificación de otros genes circadianos, frq (frecuencia) en Neurospora, clock en ratón, y en 1995 el grupo de Young clona un segundo gen en Drodóphila, tim (atemporal).
Debido a que nuestros RC están estrechamente sincronizados con los ciclos ambientales, cuando existe un cambio brusco de estos, ya sea por un vuelo transmeridiano o por turnos de trabajo, surgen alteraciones en nuestro organismo. En ambos casos, el origen de las mismas es la falta de adaptabilidad de nuestro sistema circadiano a un reajuste rápido, fuera de nuestros límites de ajuste (23 y 27 horas), ocasionando un periodo transicional de desincronización interna, con desfases entre los diferentes ritmos, por su distinta adaptabilidad temporal. Debido a los límites en el ajuste, en el caso del jet-lag, los efectos son mayores cuando el vuelo es al Este y en los turnos rotatorios es mejor que el sentido del turno sea mañana-tarde-noche. El ajuste en el trabajo a turnos es más difícil que en el jet-lag, al haber conflicto permanente entre los sincronizadores ambientales antagónicos al turno y el horario de trabajo, siendo habituales los trastornos del sueño y los problemas ocasionados por desajustes entre las capacidades del individuo y la hora en que tiene que ejercerlas. En ambas alteraciones el ajuste al nuevo horario solamente tiene lugar cuando las relaciones temporales entre los diferentes ritmos del organismo son las normales. Puesto que en algunos ritmos el reajuste al nuevo horario suele ser muy lento (hasta semanas), se recomiendan turnos de tres días con el objeto de que los ritmos sigan sincronizados al ambiente habitual. Entre los remedios más efectivos para solucionar lo antes posible estas desincronizaciones se encuentra la administración de melatonina al final de la tarde en el caso de los vuelos al Este o, tanto en el jet-lag como en los trabajos a turnos, la exposición a luz intensa en los momentos apropiados para lograr el acortamiento o alargamiento del día.
Otro aspecto crucial es la Cronobiología Clínica. El hecho de ser nuestro organismo en su integridad un sistema rítmicamente cambiante a lo largo del día condujo al estudio de aplicaciones clínicas en las que se tuviera en cuenta esta nueva estructura. Entre ellas habría que reseñar: las variaciones periódicas de signos y síntomas de una enfermedad (a nivel individual y colectivo), las alteraciones de la estructura temporal ligadas a los procesos patológicos, las variaciones periódicas de los efectos tóxicos de agentes físicos o químicos, los efectos (terapéuticos y tóxicos) de los medicamentos en función del momento de su administración, así como la influencia de los medicamentos sobre los ritmos del individuo. Habría que resaltar el interés que ha suscitado en numerosos países la administración de los fármacos en el momento cronobiológicamente óptimo, tratando de buscar las horas de mayor eficacia y tolerancia, la adaptación del horario de administración a las variaciones rítmicas de los síntomas de la enfermedad y los momentos en que se debería aplicar para respetar o restaurar la estructura temporal del organismo.
En el ámbito de la Farmacología en los tratamientos contra el cáncer se ha conseguido que considerando las horas de mayor sensibilidad a los efectos tóxicos de los fármacos en las células tumorales y las de menores efectos secundarios ligados a su toxicidad los pacientes mejoren significativamente, pudiéndose así aumentar la dosis en los momentos indicados.
La concesión del Premio Nobel en cualquier campo es un motivo de alegría y confianza en la humanidad, al poner de manifiesto que, a pesar del egoísmo, banalidad y comodidad que periódicamente nos inundan, hay quienes con su talento, formación, trabajo constante y discreto y -a veces- no exento de sacrificios contribuyen significativamente al progreso y bienestar de sus semejantes. Cuando el Nobel es el de Medicina se suscita aún más admiración, agradecimiento, ilusión y esperanza, puesto que se percibe más directamente el impacto benéfico sobre nuestras vidas.
