Trasplantar órganos de animales a personas ya está más cerca: una revolución esperanzadora para miles de pacientes

El trasplante de órganos es uno de los hitos más impresionantes de la medicina del siglo XX. España lleva más de 30 años siendo líder mundial tanto en donación de órganos como en número de trasplantes realizados. Así lo reconoció en su portada la prestigiosa revista "The Lancet" el año pasado, especificando que el modelo español coordinado por la Organización Nacional de Trasplantes (ONT) es un referente mundial.

En 2024 se lograron cifras de récord, con 6.466 implantes de órganos procedentes de 2.562 donantes y con una tasa de donaciones por millón de habitantes de 52,6, muy por encima de cualquier país de nuestro entorno. Sin embargo, la demanda de órganos es aún muy superior a esta cifra. Según ha comentado recientemente la directora general de la ONT, la doctora Beatriz Domínguez-Gil, se trasplantan al año en el mundo cerca de 170.000 órganos, pero la demanda de trasplantes está en su punto más alto. Se estima una demanda global de entre 1,5 y 2 millones de trasplantes anuales. Sólo en Estados Unidos más de 100.000 personas están actualmente en espera de recibir un órgano.

Para paliar esta escasez de órganos ha cobrado especial relevancia en estos últimos año la investigación en ingeniería tisular, así como la investigación en la generación de órganos artificiales. Pero la biomedicina está en constante evolución, y recientemente hemos asistido a un hito sin precedentes en el campo del xenotrasplante. Este término se refiere a la transferencia de órganos o tejidos de una especie animal a otra. En otras palabras, a la posibilidad de trasplantar órganos de animales en seres humanos. Tras décadas de demora e investigación, el xenotrasplante de órganos ha vuelto recientemente a la primera línea de la innovación y de la actualidad médica. En septiembre de 2021, investigadores de la Universidad de Alabama trasplantaron con éxito dos riñones procedentes de cerdo modificados genéticamente a un paciente con muerte cerebral, manteniendo los órganos viables durante 77 horas. Estos logros demuestran el gran avance de la ciencia para convertir los trasplantes de animal a humano en una opción terapéutica viable. Durante años, este campo parecía estar muy lejos de la práctica clínica debido varias causas como son: problemas quirúrgicos, riesgo de rechazo hiperagudo (una respuesta inmunológica rápida y severa que puede ocurrir cuando se trasplantan órganos de ente diferente especies debido a diferencias de compatibilidad tisular), riesgo de zoonosis y posibilidad de aparición de nuevas infecciones víricas en nuestra especie.

Pero todos estos avances son la consecuencia de un arduo camino. A principios del siglo XX, se realizaron numerosos intentos de xenotrasplantes experimentales entre animales de diferentes especies. El primer intento en humanos se realizó en 1906, cuando Jaboulay (Lyon, Francia) efectuó un trasplante de un riñón de cerdo en el codo de una mujer de 48 años sin éxito alguno. Esta práctica experimental se continuó durante años con rotundos fracasos utilizando como donantes chimpancés y babuinos. Los pacientes tenían pocas alternativas de supervivencia y de recibir un órgano convencional humano. En esta época y en la de entreguerras los pacientes tenían pocas opciones de supervivencia y de recibir un órgano humano, por lo que se siguieron realizando trasplantes experimentales ocasionalmente, pero sin avances significativos.

En 1984, año en que se desarrolla la novela de ficción distópica "1984", escrita por George Orwell, se trasplantó un corazón de babuino a una niña recién nacida con cardiopatías mortales. El bebé murió al cabo de un mes, debido a un rechazo hiperagudo. Este caso, conocido como "Baby Fae", fue muy mediático, abandonándose desde entonces esta terapia en humanos.

A partir de esa década se avanzó mucho en el conocimiento de tratamientos inmunosupresores mucho más eficaces, como la ciclosporina, en las bases inmunológicas del rechazo, en el sistema HLA de compatibilidad entre órganos descubierto por Jean Dausset (Premio Nobel en 1980), en la mejora en la preservación de los órganos del donante y en cirugía del trasplante. Todo ello condujo al desarrollo de programas de trasplante en la práctica clínica de donantes de cadáver (alotrasplante) por parte de los diferentes sistemas de salud. Esto ha desembocado en una exitosa actividad trasplantadora incorporándolo a la práctica clínica, con reducción de la pérdida de injertos por rechazo irreversible.

Pero, a pesar del éxito del alotrasplante, no se podía ignorar la promesa del xenotrasplante, que radica en la posibilidad de superar las limitaciones debidas a la escasez de donación de órganos humanos, problemas asociados a la compatibilidad entre donante y receptor, el tiempo de espera prolongado, así como la necesidad de inmunosupresión de por vida.

El enfoque novedoso ha venido de las técnicas de modificación genética de forma precisa de determinados genes en cerdos de pequeño tamaño, para usarlos como una fuente potencialmente viable de órganos trasplantables debido a su fisiología y tamaño similares a los humanos. De hecho, en otro contexto ya se llevan usando desde hace mucho años válvulas cardíacas de cerdo para reemplazar las humanas sin evidenciar grandes problemas.

Los esfuerzos de numerosos investigadores para modificar genéticamente cerdos mediante cambios que reducen la probabilidad de rechazo comenzaron a principios de la década del 2000. Los avances en la edición génica (sistema CRISPR-Cas9) han supuesto una revolución en estos últimos años en el campo de la biomedicina. Estas tecnologías permiten agregar o quitar material genético en lugares precisos del genoma, actuando como "tijeras genéticas".

En 2020, el Premio Nobel de Química fue otorgado a las bioquímicas Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna por este hallazgo, un galardón que debería haber sido compartido por el científico español Francis Mojica, pionero en descubrir el sistema CRISPR-Cas9 en microorganismos. La empresa biotecnologíca Revivicor, que nació de PPL Therapeutic –empresa escocesa implicada en la clonación de animales que ganó reconocimiento mundial después de clonar a la oveja Dolly en 2003–, ha generado en estos años cerdos de pequeño tamaño modificando diez genes sustanciales para el trasplante mediante técnicas CRISPR-Cas9, con objeto de utilizarlos como donantes de órganos. Se eliminaron tres genes relativos a proteínas y azucares de la superficie del tejido porcino que desencadenan una respuesta inmunitaria y un receptor de la hormona del crecimiento para adecuar el tamaño del órgano a nuestra especie, y se introdujeron genes humanos capaz de confundir al sistema inmune y evitar un rechazo hiperagudo. También se inactivaron genes virales y retrovirales en las células porcinas que podrían causar infecciones.

Otra empresa, "eGenesis", también se ha involucrado en esta tecnología (minicerdo de Yucatán) centrándose en el trasplante renal después haber realizado exitosamente 30 trasplantes a primates en estos años. Los órganos de cerdo modificados y trasplantados no desarrollaron rechazo hiperagudo ni hubo evidencias de transmisión de virus de origen porcino, proporcionando una gran cantidad de datos que permitieron evaluar su eficacia y seguridad para poder trasladarlos a uso clínico en humanos.

A partir de 2021, se empezaron a trasplantar corazones y riñones a personas con muerte encefálica, permitiendo evaluar la viabilidad y seguridad de los órganos y su compatibilidad con el organismo humano. Hasta la fecha, en EE UU. se han realizado varios xenotrasplantes como "uso compasivo", un último recurso en pacientes cuya vida estaba altamente comprometida (dos corazones y tres trasplantes de riñón). Si bien cuatro pacientes fallecieron en pocos meses por diferentes causas ajenas al rechazo inmunológico, ofrecieron valiosos datos, útiles para evaluar y mejorar los protocolos.

El 25 de noviembre de 2024, Towana Looney se sometió a un xenotrasplante renal en el NYU Langone Health, recibiendo el alta hospitalaria el 6 de diciembre. A fecha de hoy se ha convertido en la receptora más longeva de un xenotrasplante. Esta mujer de Alabama, de 53 años, que había donado en su día un riñón a su madre, perdió la función renal por diferentes causas y había permanecido casi ocho años en la lista de espera de trasplante y en diálisis, y con muy pocas posibilidades de encontrar un donante.

Cabe desatacar que todos estos pacientes señalados recibieron un tratamiento inmunosupresor diferente al convencional. A todo esto hay que añadir que el pasado 10 de marzo se publicó en la revista "Nature" la viabilidad de un xenotrasplante hepático realizado en China a una persona con muerte cerebral. Funcionó sin rechazo durante diez días y recuperó la función hepática. Este tipo de trasplante es sumamente complejo por las características del órgano y su función. Los autores del trabajo proponen que su utilidad fundamental va a ser sustituir el hígado dañado de forma transitoria hasta encontrar a un donante humano conveniente.

Las evidencias indican que los órganos modificados genéticamente evitan el rechazo hiperagudo y no suponen un riesgo transmisión de infecciones de origen porcino. El disponer de órganos a la carta y poder programar los trasplantes supondría un salto de gigante en la práctica clínica. Pero quedan muchas preguntas en el aire. ¿Se utilizarán como una terapia sustitutiva definitiva o de forma transitoria hasta la espera de un órgano adecuado? ¿Cómo se comportarán funcionalmente con el tiempo? ¿Y en relación con otros tipos de rechazo consustanciales al trasplante, como el rechazo agudo y crónico? ¿Habría que modificar más genes relevantes para evitarlo? ¿ Y las pautas de inmunosupresión? Dentro de las cautelas siempre necesarias, este avance biomédico es muy significativo y ha generado un gran entusiasmo en la comunidad científica. Algo parecido al que suscitó el primer trasplante renal entre gemelos realizado hace prácticamente 50 años por el grupo de Joseph Murray en Boston, en un momento en el que los pioneros del trasplante renal se mostraban desalentados ante la posibilidad de una aplicación clínica real.

Todos estos avances han llevado a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE UU (FDA) a autorizar un ensayo clínico de xenotrasplante renal en 6 pacientes, ampliable a 50 en caso de resultados positivos.

Los avances en el campo de los xenotrasplantes, basados en la edición genética y en técnicas sofisticadas de inmunosupresión, representan una esperanza para miles de pacientes cuya única opción viable es el trasplante.

La regulación de los xenotrasplantes en la Unión Europea es más estricta, pero recientemente ha enfatizando en sus documentos la necesidad de facilitar la traslación clínica de los xenotrasplantes. En España, la investigación en xenotrasplantes está liderada por el equipo del Hospital Virgen de la Arrixaca, de Murcia. "Es nuestro equipo más destacado en este ámbito, con grandes aportaciones en investigación preclínica", destaca la doctora Domínguez-Gil, quien señala como obstáculo a su desarrollo "la falta de disponibilidad de animales transgénicos con garantías en Europa".

Por último, la directora general de la ONT ha puesto de relieve el elevado coste de los xenotrasplantes. "El ensayo clínico autorizado por la FDA estima un coste de 1,5 millones de dólares por trasplante, lo que plantea interrogantes sobre su viabilidad dentro de los sistemas sanitarios", indica. No obstante, la apuesta será tratar de subirnos a este carro de la investigación en trasplantes cuanto antes. Tal y como indica el fundador de la ONT, el doctor Rafael Matesanz, no deberán existir inequidades en el futuro acceso al xenotrasplante de todos los pacientes renales que lo necesiten. "Es crucial diseñar pautas y estrategias que permitan anticiparnos y evitar esas posibles inequidades entre grupos socioeconómicos desfavorecidos", subraya.

En este caso, si se me permite la broma, esperemos que tal como ocurre en la novela de George Orwell "Rebelión en la granja", los cerdos humanizados y modificados genéticamente no modifiquen también sus conductas y consideren oportuno utilizarnos como donantes de órganos para sus necesidades .

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