El 8 de septiembre de 1559, Pedro Menéndez desembarca en Santoña. Transportaba, acompañaba y escoltaba a Felipe II a su regreso de Flandes. Había marchado cinco años antes, como príncipe, a sus desposorios con María Tudor. Ahora regresaba viudo y como Rey de las Españas. El 15 de septiembre, el Monarca inicia viaje hacia Valladolid, camino de Toledo. Antes de partir le expresa a Menéndez su agradecimiento por el servicio que le ha prestado transportándolo desde Flandes con diligencia y, especialmente, por haberlo librado de una muerte segura en las tormentosas aguas del Cantábrico. Le ordena disolver la flota y esperar a las urcas flamencas que habían tenido que resguardarse del temporal en puertos franceses y darles la orden de que atracasen en Santander, con la promesa de pagarle prontamente sus servicios. Menéndez cumple las órdenes del Rey y disuelve la flota, quedándose momentáneamente sin destino profesional. Había contraído una enfermedad que llamaban "cuartanas", unas fiebres que aparecían cada cuatro semanas y que le trastornaban grandemente su salud. Y para completar el cuadro, debemos añadir que, por esas fechas le llegan noticias de la muerte de su hermano Álvaro Sánchez, a quien mucho quería.
A pesar de todo lo anterior, acude a Toledo, a la llamada de su Rey, en los últimos meses del año. Pedro Menéndez, muy abatido por las circunstancias que hemos descrito, le pide al Monarca que le autorice a retirarse a su pueblo de Avilés y le excuse de sus servicios a la Corona. Hace años que no ve a su mujer y a los suyos y su estado de salud aconseja el descanso. Sin embargo, eran otros los planes del Rey, que encarga a Menéndez la conducción de una armada, con el empleo de Capitán General de la misma, que debía llevar a las Indias a don Diego López de Zúñiga y Velasco, nombrado recientemente Virrey de Perú. El Monarca le dice al avilesino que le necesita y que las fiebres no son una enfermedad peligrosa así que debe seguir prestándole sus servicios, que le serían debidamente recompensados.
Menéndez recibe instrucciones precisas para que, una vez dejado en su destino el Virrey, regrese a España desde las Indias con todo el dinero que pudiese. No debiendo retrasar su salida desde las colonias, por más de cincuenta días. Este nombramiento de Pedro Menéndez directamente por el Rey, sin el visto bueno o la consulta a los oficiales de la Casa de Contratación, fue el preludio de los enfrentamientos del asturiano con esta institución sevillana.
Menéndez cumple la orden del Monarca pero, como siempre, a su manera. Cuando llegó a su destino en las Indias, resultó que los dineros que iba a recoger para el Rey ya habían salido para España hacía un mes, razón por la cual decidió aplazar el regreso durante diez meses. Pasa el invierno en La Habana, si bien ordena al almirante de su armada regresar a la Península e informar que debía de prolongar su estancia para tratar de volver a España con el dinero que el Rey le había encargado. Por fin, el 6 de julio de 1561, llega a Sevilla con 14 navíos cargados de los dineros que el Rey tanto necesitaba.
El éxito de volver con un importante cargamento no aplaca el descontento de los oficiales de la Casa de Contratación, que acusan al avilesino de retrasar su regreso a España por las presiones de los comerciantes de las colonias, a los que acusan también de haberle pagado una buena cantidad de dinero, concretamente 500 ducados. Esta acusación dio lugar a un contencioso, del que Pedro Menéndez salió sin cargo alguno, pero que fueron el inicio de las hostilidades.
Menéndez contaba con 42 años y era un marino experimentado y con gran capacidad táctica y de mando. Su fama alcanza, no solo los puertos de ambas orillas del Canal de la Mancha, sino también todas las costas atlánticas, desde Flandes hasta las aguas del Caribe. La confianza de la Corona era tal, que ante las misiones más peligrosas y arriesgadas, el recurso era siempre Pedro Menéndez, la persona que nunca fallaba a la Corona. Quizás por esa razón se le encomienda nuevamente, después de su llegada de las Indias, el mando de una gran Flota de galeones que zarpa de Cádiz con destino a La Habana. La misión era regresar, una vez más, con metales preciosos de la Nueva España. Pero había otro tema importante; la Corona da instrucciones a Menéndez para que se desplace hasta el río Amazonas y aprese al "loco" Lope de Aguirre, que debía de comparecer ante la justicia en España y responder de sus fechorías y traiciones.
Lope de Aguirre era de familia hidalga y había nacido en 1511 en Oñate, Guipúzcoa, en 1511. En su juventud había oído y visto como muchos compatriotas regresaban de las Indias con riquezas, así que cumplidos los 25 años decidió él también probar fortuna y emprendió viaje a Perú. Allí combatió con las fuerzas reales contra los rebeldes que trataban de impedir la supresión de las encomiendas y la explotación de los indios. Sus acciones en el combate le dieron fama con prontitud, de hombre especialmente violento. Condenado en Potosí por el juez Francisco Esquivel a ser azotado públicamente, por haber infringido las leyes de protección a los indios, Aguirre juró venganza y no se concedió descanso hasta que logró asesinar al juez mientras dormía en la mansión que éste tenía en Cuzco.
En 1533, en Potosí, asesina al gobernador Pedro de Hinojosa, por lo que es arrestado y condenado a muerte. Se salva de la horca al ser reclutado para combatir contra el rebelde Francisco Hernández de Girón, siendo herido en la batalla de Chuquinga y quedando cojo de por vida. Su corta estatura, la cojera y sus múltiples cicatrices le daban un aspecto de gran ferocidad y dureza.
En 1560 el virrey Andrés Hurtado de Mendoza organiza una expedición para la conquista del mítico "El Dorado". Aguirre se alista para esta misión bajo el mando de Pedro de Arsúa. La expedición navega a través del río Marañón. El vasco, que llevaba consigo a su hija mestiza Elvira, al ver que a pesar de las penalidades no se obtenía ningún resultado, organiza un complot y asesina Pedro de Arsúa. Entonces Lope de Aguirre asume el mando de la expedición y encabeza una rebelión contra la Corona española. Después de forzar a la viuda de Arsúa, también abusa sexualmente de la hija de ésta y se proclama "Ira de Dios", "Príncipe de la Libertad" y "Monarca del reino de Tierra Firme", declarando que todos los dominios americanos se convertían desde ese momento en objetivos de conquista para él y para sus hombres, apodados "los marañones", en recuerdo de su primera travesía por ese río, afluente del Amazonas. Los desmanes de Aguirre son continuos. Toma isla Margarita y mata a garrote al gobernador y a unos 25 vecinos. Se enfrenta a varias tribus indígenas y se asienta con sus fieles en la desembocadura del gran río.
Esta era la situación cuando Menéndez llega al Caribe. El avilesino divide la flota en dos, una mitad la envía a Panamá al mando de su hermano Bartolomé, mientras que la otra mitad, bajo su mando, pone rumbo a Nueva España. Una vez allí, y cumplida la misión comercial, zarpa con dos naves y una fuerza de 120 soldados hacia el Amazonas, con el objetivo de atrapar a Lope de Aguirre. Enterado el vasco de que el Rey había enviado a Menéndez en su captura, y que éste se encontraba ya en camino hacia su asentamiento para arrestarlo, entra en pánico y apuñala a su hija Elvira, diciéndole que más le valía morir siendo hija de un rey, que no que más adelante, siendo la hija de un traidor.
Ante esta situación, y temiendo las consecuencias de un enfrentamiento con Menéndez, se fragua entre los secuaces del guipuzcoano una rebelión. Tiene ésta lugar el 27 de octubre de 1561. Uno de sus hombres le dispara a Aguirre con su arcabuz, pero solo consigue rozarlo. Aguirre entonces se considera tocado por la mano de Dios, y se enfrenta a sus hombres a pecho descubierto retándolos y diciéndoles que nunca serán capaces de matarlo. Pero un segundo tirador acierta de lleno con su disparo en el pecho del "loco Aguirre", que cae muerto en el acto.
Cuando Menéndez llega al asentamiento, le dan noticia de la muerte de Aguirre, y de que le habían cortado la cabeza y su cuerpo había sido descuartizado. Ante esta situación, el avilesino zarpa de nuevo, recoge el resto de la flota en el Caribe y pone rumbo a España. Aguirre provocaba pánico entre los altos dignatarios de la Corte y nadie se atrevía a hacerle frente. Una vez más se recurre a Pedro Menéndez. La sola noticia de la llegada del avilesino, resuelve la situación, no teniendo ni que intervenir. La leyenda de Menéndez seguía agrandándose.
