A pesar de los recelos de la Casa de Contratación, el Rey vuelve a nombrar a Pedro Menéndez Capitán General de la Flota que debía partir para las Indias en la primavera de 1562 desde Sevilla. Sin embargo, antes de partir el avilesino tiene un nuevo incidente con los oficiales de la Casa de Contratación, que soluciona favorablemente, ante el enojo de los funcionarios de la ciudad del Betis.
Finalmente, Menéndez zarparía, en abril de 1562, en el que sería su último viaje a América antes de su partida para conquistar Florida, a finales de junio de 1565. La instrucción que se le entrega está dictada en enero de ese año y en ella el Rey le da órdenes estrictas de interceptar y castigar con la máxima dureza a los piratas y corsarios que encontrase en su singladura por el Caribe y también le ordena volver en ese mismo año a la península.
Al llegar al Caribe Menéndez divide la flota en dos, como había sucedido en viajes anteriores. El primer grupo de barcos, al mando de su hermano Bartolomé, se dirigió a Tierra Firme. El segundo, al mando del propio Menéndez, al que acompañaba su hijo Juan, tomó el rumbo de Nueva España. Las averías sobrevenidas en los buques hacen tomar a Menéndez la decisión de invernar allí y proceder a las reparaciones pertinentes. Por tanto, la flota inicia el regreso en el año 1563, en contra de las instrucciones recibidas, llegando a España el 10 de junio.
Recién fondeados sus barcos en Sanlúcar, se encuentra con una inspección de los Oficiales de la casa de Contratación. Menéndez comprueba que su hijo, que había partido antes que él, no había llegado a España y solicita permiso para volver a las Indias a buscarlo. En el barco, además de Juan, también viajaban familiares y amigos del asturiano, perdiéndose cuando navegaba por el canal de Bahamas, frente a las costas de Florida. Menéndez le había ordenado esperar en La Habana a que pasase la época de los ciclones, antes de zarpar hacia España, pero Juan, seguramente tan audaz como su padre, desobedeció sus recomendaciones y se adelantó zarpando a finales de agosto. Su barco nunca llegó a Sevilla, yéndose a pique frente a las costas de Florida.
Los Oficiales de la Casa de Contratación no solo le deniegan a Menéndez el permiso solicitado para volver al Caribe, sino que lo detienen junto con su hermano Bartolomé. Los dos permanecerán durante un tiempo encarcelados sin conocer, en principio, los motivos por los que han sido arrestados, y sin ser acusados ni juzgados por cuestión alguna en particular. Por fin y pasado un tiempo, pudieron saber que habían sido acusados de contrabando. Va a ser Martín Alonso, un oficial de la Casa de Contratación asturiano, amigo de Pedro Menéndez, quien les informe de las acusaciones y de que había decidido renunciar a su puesto en la institución sevillana para hacerse cargo de su defensa.
Por causas burocráticas, el juicio tarda en iniciarse. Durante ese tiempo en prisión, Bartolomé Menéndez, que había contraído fiebres en América, empeora de su enfermedad. Entonces Pedro Menéndez decide ponerse en contacto con varios amigos, enviándoles escritos en los que les pide que apelen en su nombre al Rey. El Monarca, enterado de la situación de Menéndez, ordena a la Casa de Contratación que se celebre el juicio de inmediato. Pero en pleno juicio, el asturiano, contrariado por las continuas ofensas de que es objeto, se escapa de la cárcel sevillana y se presenta en la Corte. Quiere explicar personalmente al Rey su situación, y lo que sus enemigos de la institución sevillana pretendían hacer con él. Sabía que el Monarca lo escucharía, como así ocurrió.
Después de hablar con Felipe II, Menéndez regresa a Sevilla y se entrega a la justicia, para reingresar en prisión a la espera de la reanudación del juicio. El Rey ordena hasta en tres ocasiones a la Casa de Contratación que se celebre un juicio rápido y justo, pero a la vista de los continuos retrasos, ordena que el caso pase al Consejo de Indias que, efectivamente, se hace cargo y el 17 de enero de 1564 dicta sentencia. En la misma, el avilesino y su hermano fueron declarados culpables de contrabando y condenados a pagar, Pedro Menéndez, una multa de 1.000 ducados en oro y a un año de inhabilitación para seguir con su actividad en la Carrera de Indias. Para su hermano Bartolomé la condena consistió en la inhabilitación y el pago de 200 ducados.
Menéndez, que en absoluto está de acuerdo con la resolución judicial, apela directamente a la Corona, reclamando además el pago de los servicios que, desde hace años se le adeudan y que seguían sin satisfacerle. El Rey remite el caso nuevamente al Consejo de Indias, adjuntando al expediente las reclamaciones hechas por Menéndez. El Consejo, recibida la nueva documentación, se reúne y da por fin el carpetazo definitivo al asunto, el 3 de febrero de 1565. No le queda al Tribunal otro remedio que reconocer la deuda que la Corona tenía con Menéndez, y que había sido reconocida por el mismo Monarca. Con esa consideración sobre la mesa, conmuta esa deuda por la multas que les habían sido impuestas a los avilesinos, por lo que dicha sanción económica, tanto la impuesta a Menéndez como la de su hermano Bartolomé, se consideran saldadas. Pero la deuda hacia Menéndez era tan elevada que, considerando la misma y la prisión preventiva que habían padecido ambos hermanos, la inhabilitación que les había sido impuesta se considera también cumplida, por lo que ambos pueden incorporarse inmediatamente al servicio a la Corona y continuar navegando sin problema alguno.
Hay que subrayar no obstante que, como reconocen la mayoría de los expertos, que el verdadero motivo del encarcelamiento de Pedro y Bartolomé fueron los celos de los Oficiales de la Casa de Contratación de Sevilla, que gozaban de la prerrogativa de elegir a quienes debían de tomar el mando de las Flotas de Indias, y de darles las instrucciones a lo que éstos debían de hacer durante el viaje. Pero Pedro Menéndez no había obtenido el mando por este conducto, denominémosle "habitual", sino que fue el propio rey Felipe II el que, directamente, le había nombrado Capitán de la Flota de la Carrera de Indias y este hecho había ofendido a los Oficiales, que entendían que Menéndez había menoscabado sus privilegios y prerrogativas y era un intruso en el comercio y los viajes a las Indias.
Por otro lado, quedan al descubierto las deudas que la Corona tenía con Menéndez desde hacía varios años y que estaban sin abonar al asturiano, el cual seguía sin embargo seguía prestando servicios a la Corona, empeñando para ello su propia hacienda y peculio. Pero no solo queda patente todo lo anterior; además de ello, vemos como el Monarca volvía a necesitar a Menéndez para una de esas misiones que nadie en el reino quería asumir y que solo el avilesino afrontaba disciplinadamente. Felipe II sabía que Menéndez era la persona en quien podía confiar para encargarle y resolver situaciones arriesgadas y casi imposibles de llevar a cabo.
Florida había sido descubierta por Ponce de León en 1513 y, a pesar de todos los intentos de colonizarla, los Adelantados que habían sido encargados de esa misión habían fracasado. Después de haber renunciado la Corona a estas tierras, improductivas y estériles, debía ahora de volver los ojos hacia ellas de manera ineludible. Los hugonotes franceses se habían asentado en sus costas y no solamente estaban ocupando unos territorios que legalmente pertenecían a la Corona española, sino que eran una amenaza para las flotas que regresaban de las Indias a través del canal de las Bahamas, a las que atacaban. Solo Menéndez aceptaría la misión de colonizar Florida y expulsar a los herejes. El Rey lo sabía, y volvía a necesitar y a confiar en el avilesino, y Menéndez, cómo no, una vez más, estaba dispuesto. Iba a poder dirigirse al lugar donde su hijo había desaparecido y donde tenía la esperanza de hallarlo con vida. Pero también, sin él saberlo exactamente, comenzaría aquí el inicio de su gran epopeya.
